Obesità e gene FTO



L'obesità è una malattia complessa determinata da fattori ambientali, genetici e comportamentali. Nell’obesità umana il contributo genetico nella maggior parte dei casi è dovuto a un difetto multigenico (1,2). I geni, marker e regioni cromosomiche noti associate o legate al fenotipo dell’obesità sono più di 600 (3). 

FTO (Fat Mass- And Obesity-Associated Gene) è la denominazione del gene che negli ultimi anni ha ricevuto molta attenzione nel campo della ricerca perché sembra avere una correlazione genetica diretta con l’obesità,. Studiato inizialmente in laboratorio, si è visto che la sua espressione genica è elevata in sede ipotalamica e il livello di questa espressione è regolata dall’introito calorico. Il gene FTO ha un alto polimorfismo genico ma con alcune varianti (alleli) correlate al fenotipo dell’obesità. In un studio longitudinale su bambini di pochi mesi seguiti fino all'età di 15 anni, è stato dimostrato che l'effetto del gene diventa evidente dall’età di sette anni (4).

Nell'uomo la funzione del gene FTO è stata scoperta a partire dal 2007 (5,6,7), attraverso una meta-analisi che ha preso in considerazione circa 39,000 individui. Analizzando i dati, le persone con due copie (omozigoti) di una variante genica del FTO (rs 9939609) avevano in media circa tre chili in più rispetto a chi non possedeva nessuna copia di questa variante. Tale dato indica in modo inequivocabile che esiste un’associazione tra il gene FTO e l'obesità. È stato calcolato che il 67 % degli individui con due copie (omozigoti) di una certa variante genica del FTO ha un' alta probabilità statistica di sviluppare l'obesità rispetto a chi non ha nessun allele della stessa variante (odds ratio per l’obesità negli omozigoti è 1,67). Nello stesso campione studiato in questa meta-analisi il 16 % degli individui era omozigote per questa variante.

Il primo studio con la tecnica di GWAS (Genoma Wide Association Study) con l’obbiettivo primario di indagare l’obesità è stato condotto in Germania su 929 individui (bambini e adolescenti) di cui 487 con obesità grave e un gruppo di controllo di 442 individui normopeso (8). Lo studio ha trovato che sei varianti (alleli) del gene FTO mostravano una forte correlazione con l’obesità (odds ratio per omozigoti ed eterozigoti 2.67 e 1.67 rispettivamente).

Un recente studio americano ha individuato quattro varianti del gene FTO in un ampio campione di individui americani di origine europea, ispanica (razza bianca) e africana (razza nera). Negli individui di etnia europea e ispanica si è visto che le quattro varianti (rs9939609, rs17817449, rs8050136 e rs1421085) studiate sono correlate statisticamente in maniera altamente significativa (p< 0,001) a tutti tre caratteri antropometrici tipici dell'obesità, ovvero l'indice di massa corporea (IMC), il rapporto vita/fianchi e la circonferenza vita. Invece, negli individui di etnia africana solo una variante (rs1421085) del FTO era significativamente correlata all’IMC (p=0.02)(9). LO stesso studio ha anche trovato che per il diabete mellito la correlazione statistica per la popolazione di etnia europea e ispanica era altamente significativa (odds ratio 1,18-1,19; P< 0,001 per ciascuna variante), mentre era meno significativa (sempre per una sola variante rs1421085) per la popolazione di etnia africana (odds ratio 0,79; P= 0,03). Le conclusioni tratte dai ricercatori in questo studio sono diverse. La correlazione tra le quattro varianti del FTO è più significativa nella razza bianca che in quella africana; e la correlazione tra le quattro varianti geniche del FTO e il diabete passa attraverso l’obesità (9).

Considerando il forte legame tra FTO e l’obesità, non sorprende la presenza di una correlazione fra il gene stesso e il diabete mellito, conoscendo l'esistenza di un forte legame tra peso corporeo e diabete mellito. È anche ovvio che il gene FTO influenza due su quattro criteri per la diagnosi della sindrome metabolica. 

Nonostante la strada da percorrere sia ancora lunga per capire con esattezza i segreti scientifici del gene FTO, ci sono molte evidenze del suo effetto sul peso corporeo, giacche è stato evidenziato il suo ruolo nell'alterazione soprattutto del comportamento alimentare, nell'aumentare l’introito calorico e nella diminuzione della risposta al senso di sazietà. Diversi studi sulla variante FTO (rs 9939609) dimostrano che l’effetto sul peso passa attraverso l’alterazione del senso di fame e sazietà, perché gli individui portatori di questa variante genica hanno una diminuzione del senso di sazietà postprandiale (10,11).

Questi dati portano inevitabilmente a farci porre la seguente domanda: “Gli individui portatori delle varianti del FTO devono rassegnarsi all’obesità? La risposta a questa domanda è “NO”. Lo dimostra uno studio condotto su un gruppo di adolescenti europei (12), dove si è visto che incrementando la durata dell’attività fisica settimanale, la predisposizione genetica associata al polimorfismo genico del FTO sembra spegnersi. Quindi, almeno in questo caso i geni non sono più un destino; e anche se i segnali della sazietà sono alterati grazie a questa mutazione genetica, la modificazione dello stile di vita può aiutare le persone geneticamente predisposte a prevenire lo sviluppo dell’obesità.


BIBLIOGRAFIA

1. Blakemore AI, Froguel P, Is obesity our genetic legacy? J Clin Endocrinol Metab, 2008. 93(11 Suppl 1): p. 51-56.

2. Hinney A, Vogel CI, Hebebrand J, From monogenic to polygenic obesity: recent advances.
Eur Child Adolesc Psychiatry, 2010. 19(3): p. 297-310.

3. Pérusse L, Rankinen T, Zuberi A, Chagnon YC, Weisnagel SJ, Argyropoulos G, Walts B, Snyder EE, Bouchard C, The human obesity gene map: the 2004 update. Obes Res, 2005. 13(3): p. 381-490.

4. Hakanen M, Raitakari OT, Lehtimäki T, Peltonen N, Pahkala K, Sillanmäki L, Lagström H, Viikari J, Simell O, Rönnemaa T, FTO genotype is associated with body mass index after the age of seven years but not with energy intake or leisure-time physical activity. J Clin Endocrinol Metab, 2009. 94(4): p. 1281-1287.

5. Frayling TM, Timpson NJ, Weedon MN, et al., A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity. Science, 2007. 316(5826): p. 889-94

6. Thorleifsson G, Walters GB, Gudbjartsson DF, et al., Genome-wide association yields new sequence variants at seven loci that associate with measures of obesity. Nat Genet. 2009. 41(1): p. 18-24.

7. Meyre D, Delplanque J, Chèvre JC, et al., Genome-wide association study for early-onset and morbid adult obesity identifies three new risk loci in European populations. Nat Genet, 2009. 41(2): p. 157-9.

8. Hinney A, Nguyen TT, Scherag A, Friedel S, et al., Genome wide association (GWA) study for early onset extreme obesity supports the role of fat mass and obesity associated gene (FTO) variants. PLoS One, 2007. 2(12): e1361.

9. Bressler J, Kao WH, Pankow JS, Boerwinkle E, Risk of type 2 diabetes and obesity in differentially associated with variation in FTO in whites and African-Americans in the ARIC study. PloS one, 2010. 5: e10521.

10. Wardle J, Carnell S, Haworth CM, Farooqi IS, O'Rahilly S, Plomin R, Obesity associated genetic variation in FTO is associated with diminished satiety, J Clin Endocrinol Metab, 2008. 93(9): p. 3640-3643.

11. Den Hoed M, Westerterp-Plantenga MS, Bouwman FG, Mariman EC, Westerterp KR, Postprandial responses in hunger and satiety are associated with the rs9939609 single nucleotide polymorphism in FTO, Am J Clin Nutr, 2009. 90(5): p. 1426-1432.

12. Ruiz JR, Labayen I, Ortega FB, Legry V, et al., Attenuation of the effect of the FTO rs9939609 polymorphism on total and central body fat by physical activity in adolescents: the HELENA study, Arch Pediatr Adolesc Med, 2010: 164(4): p. 328-333.

 

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